Пиридоксина гидрохлорид Pyridoxini hydrochloridum

2-Метил-3-окси-4,5-ди- (оксиметил) -пиридина гидрохлорид

Получается синтетически. Промышленный метод синтеза осу­ществлен ВНИВИ.

По физическим свойствам это белый мелкокристаллический порошок горьковато-кислого вкуса. Легко растворяется в воде, трудно в спирте и практически нерастворим в эфире. Водные 1% растворы имеют рН 3,0-3,2.

Химические свойства витамина обусловлены, с одной сторо­ны, свойствами пиридинового цикла, с другой - свойствами имеющихся в пиридиновом ядре заместителей.

Так, третичный азот в молекуле обуславливает реакции оса­ждения пиридоксина гидрохлорида комплексными кислотами - фосфорновольфрамовой и кремневольфрамовой кислотами, ре­активом Драгендорфа и другими общеалкалоидными реакти­вами.

Фенольный гидроксил подтверждается реакциями: с раство­ром хлорида железа (III) (красное окрашивание, исчезающее при добавлении нескольких капель разведенной серной кисло­ты) и по реакции сочетания с 2,6-дихлорхинонхлоримидом (об­разуется индофеноловый краситель голубого цвета). Этот реак­тив реагирует лишь с теми фенолами, у которых «-положе­ние является незамещенным. Две последние реакции являются фармакопейными.

Для количественного определения пиридоксина гидрохлори­да в препарате ГФ X рекомендует два метода:

1) метод кислотно-основного титрования в неводных средах,

2) метод нейтрализации по связанной хлороводородной кис-лрте. Навеску препарата титруют щелочью с индикатором бромтимоловым синим до появления голубой окраски.

В лечебных целях пиридоксина гидрохлорид применяют при различных заболеваниях: при токсикозе беременности, пеллагре (совместно с никотиновой кислотой), различных видах паркин­сонизма, острых и хронических гепатитах и других заболева­ниях.

Назначают препарат внутрь, подкожно, внутримышечно или внутривенно.

Выпускается в порошке, таблетках и ампулах по 1 мл 1% и 5% раствора.

Хранить следует в хорошо укупоренных банках оранжевого стекла в прохладном месте; таблетки и ампулы - в защищен­ном от света месте.

Производные пиримидин-тиазола (витамины группы B_t)

Витамин В] (тиамин) является одним из первых витаминов, с которого начала свое развитие наука витаминология. Откры­тие его было связано с интересными наблюдениями.

В начале нашего столетия получило широкое распростране­ние, особенно у моряков, заболевание «бери-бери», что озна­чает в переводе с индийского языка - «кожные оковы». Это за­болевание получило такое название потому, что связано оно с поражением двигательных и чувствительных нервов.

Врачи по-разному объясняли причину этого заболевания. Од­ни связывали его с инфекционным началом, другие - с пита­нием полированным рисом.

Это заболевание было вызвано у кур, питающихся очищен­ным рисом, и названо полиневритом.

Было установлено, что полиневрит у кур и «бери-бери» у человека - одно и то же заболевание, вызванное отсутствием какого-то вещества в полированном (очищенном) рисе.

Это вещество впоследствии удалось выделить из рисовых отрубей, а затем из дрожжей польскому биохимику К. Функу. Сначала это вещество было названо анейрином, а затем после установления его эмпирической формулы - тиамином, поскольку в его молекуле была обнаружена аминогруппа и сера.

Витамин В] (тиамин) имеет важное значение для животного организма. Он входит в состав кофермента кокарбоксилазы, ко­торая катализирует реакции декарбоксилирования пировино-градной кислоты, накопление которой в процессе углеводного обмена нарушает нормальную функцию нервной системы и вы­зывает полиневрит («бери-бери»). В этом состоит основная биологическая роль витамина Bi.

Кроме того, дифосфат тиамина (кофермент) входит в сос­тав многих других ферментов, связанных с белком.

Тиамин связан также с функцией органов кроветворения, участвует в обмене углеводов, жиров и минеральных солей.

Витамином В] богаты дрожжи и злаки, не очищенные от отрубей, ржаной и пшеничный хлеб, крупы, в особенности греч­невая. Наибольшее же содержание витамина В, в дрожжах, за­родышах зерен пшеницы, ячменя.

Первоначально тиамин получали исключительно из природ­ных источников - рисовых отрубей, дрожжей, однако выход чи-

стого тиамина был незначителен. Так, из тонны рисовых отру­бей получали всего лишь 5 г чистого тиамина, а из тонны дрожжей - 0,25 г. Естественно, такой низкий выход продукта из природных источников не удовлетворял потребности в этом витамине, поэтому встала задача о разработке синтетических методов получения тиамина.

Синтезу тиамина предшествовала большая работа по изу­чению и установлению структуры природного тиамина. С этой целью тиамин, выделенный из природных источников, подвер­гали сульфитному расщеплению при рН 4,8-5 и комнатной температуре. При этом получалось два вещества: пиримидин-аминосульфоновая кислота (а) и 4-метил-5-оксиэтилтиазол (б).

Изучение продуктов распада природного витамина В] пока­зало, что формула его состоит из двух гетероциклов - пирими-динового (А) и тиазолового (В), которые соединены между собой метиленовой группой.

Окончательное строение молекулы тиамина было установле­но Вильямсом и впоследствии подтверждено синтезом.

Как видно из формулы тиамина, пиримидиновое ядро содер­жит в положении 4 аминогруппу (ЫНг), которая придает сое­динению основные свойства и, следовательно, способность об­разовывать с кислотами соли.

Тиазоловый цикл содержит в положении 4 метильную груп­пу, а в положении 5 оксиэтильную группу, способную давать эфиры с кислотами. Азот в положении 3 тиазолового ядра об­условливает образование четвертичных аммониевых солей (в данном случае хлорид четвертичной аммониевой соли). Таким образом, формула тиамина может быть названа как 4-метил-5-Р-оксиэтил-Ы-(2'-метил-4'-амино-5'-метилпиримидил) - тиазолий-хлорида, гидрохлорид. Эта формула была подтверждена синте­зом тиамина.

Химические свойства тиамина определяются главным обра­зом ядром тиазолия, которое под влиянием щелочи расщепля-

«тся и переходит в открытую тиольную форму, которая при „действии кислоты снова образует тиамин.

' Тиольная форма сохраняет физиологическую активность ви­тамина В_ь что послужило созданию и изучению различных модифицированных производных тиольной формы витамина Bi (особенно дисульфидных производных тиамина). Интерес к этим соединениям диктуется тем, что фермент тиаминаза, про­дуцируемый нормальной микрофлорой кишечника и содержа­щийся в значительном количестве в рыбных продуктах, разла­гает витамин Bi в организме, но не расщепляет тиодьные про­изводные тиамина. Поскольку последние физиологически актив­ны, это создает возможность сохранения витамина в том коли­честве, которое необходимо организму.

Из других производных тиамина интерес для медицины представляют эфиры тиамина с фосфорными кислотами, обра­зованные за счет оксиэтильной группы тиамина (первично-спир­товая группа).

Тиамин, поступая с пищей, всасывается из кишечника через кровь в ткани и там подвергается фосфорилированию. Обра­зующийся тиаминдифосфат (ТДФ) или кокарбоксилаза явля­ется биологическим катализатором, участвующим в декарбок-силировании пировиноградной кислоты, которая, являясь про­дуктом углеводного обмена, оказывает токсическое действие на нервные клетки, вызывая полиневрит.

Кокарбоксилаза получена синтетически и является лекар­ственным препаратом в виде гидрохлорида.

Для проявления физиологического действия тиамина, моле-:кула его должна быть специфической.

Изменение структуры молекулы и отдельных функциональ-лых групп приводит к резкому изменению физиологического действия витамина Bi. Так, если аминогруппу в положении 4 пиримидинового цикла заменить на ОН-группу, то физиологи­ческая активность пропадает. Замещение метильной группы на этильную в положении 4 тиазолового ядра уменьшает актив­ность витамина вдвое, а при одновременном введении этой группы в положение 2 пиримидинового цикла - в 6 раз. Все

остальные изменения молекулы тиамина, например перемеще­ние аминогруппы в положение 4, введение заместителей в ядро пиримидина, приводит к уменьшению активности в десятки и сотни раз, а в некоторых случаях к полной потере биологичес­кой активности.

Небезразлично для проявления витаминной активности ви­тамина В] и тиазоловое кольцо. В ряде случаев при замене его на другие гетероциклические системы получаются соедине­ния, парализующие действие витамина B_b

Так, антагонистами (антивитаминами) витамина Bi являют­ся: имидазоловый аналог (I), 2-к-бутилпиримидиновый ана­лог (II), и еще более сильным антагонистом его является пи­ридиновый аналог (III).

В последние годы стал известен и другой синтетический ан­тагонист витамина В]-2-трифторметилтиамин.

Установлено, что этот ингибитор обладает способностью подавлять развитие лейкемии.

Фармакопейными препаратами тиамина являются тиамина бромид и тиамина хлорид.